Home

Trompeten! Pauken! Tusch! – eine neue Blogserie wird angekündigt! „DIE PUBLIKATION: Wahnwitziges, Aufregendes, Bahnbrechendes aus der Welt der Wissenschaft!“

Oder anders gesagt: Dem sehr gemählichen Fortschritt der Wissenschaft folgend gibt es in der Kategorie „Die Publikation“ gelegentlich, im Abstand von eher mehreren Monaten als einigen Wochen, Erläuterungen zu wissenschaftlichen Artikeln, an denen ich beteiligt war. Und die den engen Horizont der Erkenntnis marginal und kaum merklich (aber doch ein bisschen! wirklich!) vergrößert haben. Wenn, wie Tom Lehrer sagt „we spent 20000 millions of taxpayer’s money to put some clowns on the moon“, sollte auch bekanntgegeben werden was dabei rauskam.

Heute also zu „CK1δ and CK1ε are components of human 40S subunit precursors required for cytoplasmic 40S maturation“ und „The beta-isoform of the BRCA2 and CDKN1A(p21)-interacting protein (BCCIP) stabilizes nuclear RPL23/uL14“. Beides sind Studien aus der Ribosomen-Biogenese, der Herstellung von Ribosomen in menschlichen Zellen. (Wikipedia ist Deine Freundin: über das Ribosom und die Grundlagen lebender Zelle, worin dies alles stattfindet – pausenlos in den Milliarden Zellen unserer Körper)

Das Ribosom ist ein für molekulare Verhältnisse sehr großes Konstrukt, bestehend aus zwei sehr großen und zwei kleinen RNA-Molekülen, und ungefähr 70-80 Proteinen. Dazu kommen noch ungefähr 200 Hilfsproteine und -RNAs (trans-acting factors genannt). Damit ein funktionelles Ribosom enstehen kann, sind hunderte von kleinen „Arbeitsschritten“ notwendig, von denen bisher nur wenige im Detail bekannt sind. Dazu gehört das Zurechtschneiden der RNA-Moleküle, die Bindung der ribosomalen Protein am richtigen Ort zum richtigen Zeitpunkt, Qualitätskontrolle usw. Zudem ist die Herstellung der Ribosomen natürlich kein isolierter Prozess, sondern mit den Tausenden anderen Vorgängen in der Zelle verknüpft und natürlich wird auch reguliert wieviele Ribosomen zu welchem Zeitpunkt entstehen. Da Ribosomen eine fundamentale Aufgabe in allen unseren bekannten Lebewesen spielen, und evolutionär sehr alt sind (wohl im Bereich von drei Milliarden Jahre), sind sie sich relativ ähnlich in den verschiedensten Organismen, von Bakterien über Hefen bis zum Menschen. Die meisten Erkenntnisse über Ribosomen-Biogenese wurden aus Hefe gewonnen, die sich deutlich einfacher kultivieren oder verändern lassen als menschliche Zellen in Zellkulturen. Die hier verlinkten Studien wurden aber in menschlichen Zellen gemacht; während viele Mechanismen wohl mehr oder weniger gleich sind wie in Hefe, bedingt das Zusammenspiel der Ribosomen-Biogenese mit den ungleich komplexeren Mechanismen in menschlichen Zellen (wie Zellwachstum oder Differenzierung) die Forschung in menschlichen Zellen.

Bei der ersten Studie haben wir gezeigt dass die Protein-Kinasen CK1delta und CK1epsilon in späten Schritten der Ribosomen-Biogenese eine Rollen spielen. Protein-Kinasen sind Proteine, die andere Proteine verändern können (durch Phosphorylierung). Wir haben gezeigt, dass CK1 zwei trans-acting factors, Ltv1 und Enp1, phosphoryliert, und dass die Blockade von CK1 mit einem Inhibitor späte Schritte der Ribosomen-Biogenese stört. Auch wenn wir keine direkte Kausalität zeigen konnten, legen die Resultate zusammengenommen nahe, dass CK1 relativ früh in der Ribosomen-Biogenese an das Prä-Ribosom (also das unfertige Ribosom bindet), ebenso wie Ltv1 und Enp1. Die Aktivierung von CK1 geschieht aber erst in einem späteren Schritt, und nach der Phosphorylierung fallen Ltv1 und Enp1 vom Prä-Ribosom ab, womit dann das Ribosom fast fertig ist.

CK1 hat neben der hier beschriebenen Funktion noch diverse andere Aufgaben. Unter anderem ist CK1 involviert in der Regulierung des Tag-Nacht-Zyklus, und es gibt auch schon Hinweise dass Ribosomen-Biogenese ebenfalls variiert ist während eines solchen Zyklus – was einleuchtend klingt, braucht doch der Körper für die höhere Aktivität tagsüber mehr Proteine, und damit auch mehr Ribosomen. CK1 könnte hier also eine Verbindung zwischen Tag-Nacht-Zyklus und der Produktion von Ribosomen herstellen.

In der zweiten Studie haben wir gezeigt, dass das Protein BCCIP, das in Säugetieren mit DNA-Reparaturmechanismen in Verbindung gebracht wurde, eine zweite Funktion in der Ribosomen-Biogenese haben könnte. Das B im Namen steht für „BRCA2-interacting“ – BRCA2 ist mit dem nahe verwandten BRCA1 wichtig für Brustkrebs und andere Krebsarten, war Grund für einen epischen Patentstreit und kam übrigens schon mal vor in meinem Blog. Die Verbindung zu Krebs besteht darin dass die BRCA-Protein für Genomstabilität zuständig sind; instabile/mutierende Genome sind eine wichtige Ursache für Krebs. BCCIP hat zwei Isoformen, alpha und beta. Wir haben gezeigt, dass ausschließlich die Beta-Isoform an das ribosomale Protein Rpl23 bindet und freies, d.h. nicht an Ribosomen gebundenes, Rpl23 stabilisiert. Gleichzeitig bindet es an den trans-acting factor EIF6. In früheren Arbeiten wurde gezeigt dass sowohl freies Rpl23 wie auch BCCIP über diverse andere Faktoren an der Regulierung des Zellzyklus und damit des Zellwachstums beteiligt. Die hier gezeigte Verbindung zwischen diesen Proteinen bzw. zwischen Ribosomen-Biogenese und Zellzyklus/Zellwachstum kann nun weitere Studien nach sich ziehen, um diese bspw. für Krebsentstehung wichtigen Zusammenhang auf molekularer Ebene aufzuklären.

 

PS: Wer all diese Wikipedia-Artikel angeklickt hat, könnte sich ja mal überlegen, für Wikipedia zu spenden, nicht?

 

Advertisements