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Die Publikation: über ringförmige RNA-Moleküle

1. März 2015

Eines der heißesten Themen in der Molekularbiologie zur Zeit sind ringförmige RNA-Moleküle bzw. circRNAs (für „circular RNAs“). Mittlerweile erscheinen wöchentlich neue Artikel dazu, kürzlich war ich Mitautor einer neuen Studie des Labors des Direktors des Berliner Institut für molekulare Systembiologie, einem führenden Experten für circRNAs: Analysis of Intron Sequences Reveals Hallmarks of Circular RNA Biogenesis in Animals.

Wie enstehen die circRNAs und was ist besonders daran? Grundsätzlich wird Boten-RNA (mRNA) als temporärer Informationsspeicher von Genen auf der DNA abgelesen. Die Gesamtheit aller Gene bildet das Erbgut. In allen komplexeren Lebewesen (also ungefähr Hefe aufwärts) wird mRNA in einem ersten Schritt vom gesamten Gen abgelesen, und in einem zweiten Schritt werden die für die fertige mRNA nicht benötigten Teile, die Introne, herausgeschnitten:

Gene structure de.svg

Gene structure von Gene_structure.svg: Daycd, traced by Stannered derivative work: Furfur – Diese Datei wurde von diesem Werk abgeleitet: Gene_structure.svg . Lizenziert unter CC BY-SA 3.0

Üblicherweise, bzw. davon ging man bis vor kurzem aus, werden die Exone also linear zusammengesetzt. Nun scheint es aber öfters zu geschehen, dass ein Ende eines Exons mit dem anderen Ende desselben Exons verbunden wird, sodass eine ringförmige RNA entsteht. Seit Beginn der 1990er gab es gelegentlich Publikationen die auf circRNAs eingingen, wirklich an Fahrt aufgenommen hat das Thema erst Anfang 2013. Biologische Funktionen für circRNAs sind noch kaum bekannt, aktuelle Studien gehen vor allem auf deren Entstehung und Eigenschaften ein. In unserem Artikel beschreiben wir zwei Beobachtungen.

Erstens werden die Nukleotidsequenzen in den Intronen beschrieben, die die Wahrscheinlichkeit einer Zirkularisierung des dazwischen liegenden Exons erhöhen. Auf Grund der Kenntnis dieser Sequenzen können neue, bisher unbekannte circRNAs vorhergesagt werden (einige Tausend, bei insgesamt ungefähr 25000 menschlichen Genen), 21 wurden experimentell getestet, wovon wiederum ungefähr drei Viertel nachgewiesen werden konnten. Es ist also davon auszugehen dass – bisher unbeachtet – sich Tausende solcher circRNAs in unseren Zellen herumtreiben. Zweitens haben wir gezeigt, dass ein bestimmtes Enzym, das die RNA-Sequenz verändern kann, die Entstehung der circRNAs zu einem gewissen Grade hemmt. Das kann daran liegen, dass das Enzym die für die Zirkularisierung notwendige Interaktion zwischen zwei Intronen (siehe hier das mittlere Bild) stört – entweder direkt, oder durch die Veränderung der RNA-Sequenz.

Soweit kurz zusammengefasst die Resultate dieser Studie. Darüber hinaus wirft das Thema der zirkulären RNAs eine wissenschaftstheoretisch interessante Frage auf. Das Bild oben ist eine Darstellung von Genen mit Intronen und Exonen, wie man sie seit Jahrzehnten in Lehrbüchern und Publikationen sieht. Klar, übersichtlich – und falsch. Denn biologische Moleküle sind nicht rechteckig, sondern höchst flexibel und vor allem in ständiger schneller Bewegung. Die Darstellung oben lässt es dagegen als selbstverständlich erscheinen, dass Exone linear zusammengesetzt werden, weil sie in der Zeichnung schon so angeordnet sind. Eine Zirkularisierung an sich ist aber nicht von der Struktur des Gens eingeschränkt, diese Darstellung kommt dem deutlich näher. Die Frage ist nun: hat die überall verbreitete Darstellung der Gene und Exone als gerade angeordnete Kästchen das Denken so eingeschränkt, dass circRNAs erst viel später entdeckt wurden als es technisch möglich gewesen wäre? Schlüssig beantworten lässt sich die Frage wohl nicht, sie zeigt aber auf, dass die Art und Weise, wie naturwissenschaftliche Erkenntnis dargestellt wird, den Fortgang der Forschung entscheidend mitbestimmen kann.

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4 Responses to “Die Publikation: über ringförmige RNA-Moleküle”


  1. Sehr cool, das du daran mitarbeiten konntest! Vielleicht sollte es einen nicht überraschen, das so etwas passieren kann. Immerhin bilden die Dinger ja auch komplexe Sekundärstrukturen, die in Lehrbüchern quasi nie dargestellt werden, warum nicht auch eine Zirkularisierung?

    Komplementäre Sequenzen gibt es ja sicher(?) öfters mal, was muss denn aber erfüllt sein, dass die Enden sich verbinden? Braucht’s dafür einen externen Faktor? Oder ist das autokatalytisch über eine entfernte Sequenz auf dem selben Molekül?

    (Du merkst, ich bin zu faul, das Paper zu lesen)

    • emanuelwyler Says:

      Ja, die komplentären Sequenzen gibt es sehr oft, das hängt auch damit zusammen, dass in fast allen Intronen Alu-Repeats zu finden sind (Alu-Repeats sind ungefähr 200-300 bp lange, sich sehr ähnliche Sequenzen, die ungefähr 10% des Genoms ausmachen. Alu-Repeats sind nur in Primaten zu finden, circRNAs aber auch bspw. in Würmern.) die alle eine sehr ähnliche Sequenz haben und deswegen grundsätzlich aneinander binden können. Für die Verbindung der Exon-Enden ist die Splicing-Maschinerie dieselbe für die Herstellung einer linearen und einer zirkulären RNA. Es ist denkbar dass die Splicing-Komplexe nicht unterscheiden können ob das Endprodukt linear oder zirkulär ist: ein anderes Paper hat kürzlich gezeigt dass es Kompetition zwischen linearem und zirkulären splicing gibt. Autokatalyse im Sinne eines Ribozyms ist auch möglich, dazu gibt es meines Wissens noch keine Daten.


      • Ok, das klingt plausibel – kaum vorstellbar, dass die Splicing-Proteine irgendwie feststellen können, dass die Enden irgendwo anders zusammenhängen, zumal mRNAs ja sehr divers sind, was Länge und Zahl der Introns angeht.

        Man muss ja eigentlich davon ausgehen, dass das regulatorische Konsequenzen hat. Für jemanden, der nicht in der Materie steckt, ist sowieso kaum zu begreifen, wie diese Maschinerie überhaupt funktionieren kann – wie viele Regulationsebenen kann man sich denn noch vorstellen?

        Sehr spannend. Wir sollten uns mehr über unsere Arbeit unterhalten. :)


  2. […] Die Besonderheit von Viren ist, dass sie (im Gegensatz zu Bakterien) in die Zellen unseres Körpers eindringen. Obwohl Viren sehr einfach aufgebaut sind und nur wenige Gene haben, gelingt ihnen etwas so faszinierendes wie gefährliches: Viren können die hochkomplexen menschliche Zelle so beeinflussen, dass sie nur noch Viren produziert, und schlussendlich eingeht. Dazu manipuliert der Virus auch die Expression menschlicher Gene, das Forschungsgebiet unserer Arbeitsgruppe am Max-Delbrück-Centrum Berlin. Siehe dazu auch zwei ältere Blogbeiträge zu posttranskriptioneller Genregulation oder ringförmigen RNA-Molekülen. […]


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