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Eine faszinierende Frage in der Biologie ist: wie kann ein Haufen von biochemischen Molekülen, die sich nur so verhalten wie physikalisch-chemische Regeln vorschreiben, etwas so komplexes, kreatives, (manchmal) intelligentes, wie einen Menschen ergeben? Diese Frage wird hier nicht beantwortet, und auch nicht wie Krebs geheilt wird, aber ich erkläre unsere neuste Publikation. Darin beschreiben wir, wie menschliche Zellen Signale von außen unterscheiden können. Konkret geht es um den MAP-Signalweg, und genauer darum, wie die Zelle unterscheidet zwischen einem kurzen und einem langen Signalimpuls. Der MAP-Signalweg ist in der Krebsforschung wichtig, da er in vielen Tumoren übermäßig aktiv ist, und damit Zellwachstum fördert. In unserer Publikation, An immediate–late gene expression module decodes ERK signal duration, beschreiben wir, wie die Stabilität von RNA-Molekülen wichtig ist für die Signal-Dekodierung. Dies gehört ebenfalls zum Forschungsfeld der post-transkriptionellen Gen-Regulierung, die ich hier schon eingeführt habe. Die Publikation ist ein Zwischenschritt in einer längerfristig angelegten Zusammenarbeit zwischen Forschungsgruppen am Max-Delbrück-Centrum under Charité im Rahmen des Berliner Instituts für Gesundheitsforschung / Berlin Institute of Health.

Als Modell für die Experimente verwenden wir Zellen, in denen wir einen Faktor für den MAP-Signalweg anschalten können. Dieser Faktor, das RAF-Protein, aktiviert den Signalweg. Durch Zugabe eines Stoffes, U0126, kann der Signalweg wieder ausgeschaltet werden. Bekannt ist, dass ein kurzes Signal dazu führt, dass sich Zellen teilen. Dagegen führt ein langes Signal zum Tod der Zelle, oder zu Differenzierung in einen anderen Zelltyp. Wenn der Signalweg angeschaltet wird, führt das (über Zwischenstationen) zu Transkription bestimmter Gene, die dann entsprechend die Zelle verändern. Wie kann die Zelle nun zwischen „kurzen“ (1-2 Stunden) und „langen“ (länger als 4 Stunden) Signalimpulsen unterscheiden? Wie oben beschrieben: ein Mensch würde einfach eine Stoppuhr nehmen, eine Zelle muss das mit den biophysikalischen Eigenschaften ihrer Moleküle erledigen.

In unserer Publikation zeigen wir, dass die Stabilität einer Klasse von RNA-Molekülen den Unterschied zwischen „kurz“ und „lang“ feststellen kann. Viele Gene, die nach Aktivieren des Signalweges transkribiert werden, produzieren instabile RNAs. In einer Computersimulation zeigen wir, dass sie auf kurze und lange Impulse ähnlich reagieren. Wenn aber die produzierte RNA sehr stabil ist, dann akkumuliert sie bei langen Impulsen. Bei kurzen Impulsen hingegen nützt das nichts, weil die RNAs nur für eine kurze Zeit produziert werden, können es bei weitem nicht so viele werden. In der Simulation haben wir gesehen, dass durch diese relativ höhere Akkumulation stabile RNAs zwischen einem kurzen und einem langen Signalimpuls unterscheiden können.

Experimentell konnten wir diese Theorie dann bestätigen, indem wir die Stabilität der RNA-Moleküle von ungefähr zehntausend Genen gemessen haben (insgesamt gibt es in menschlichen Zellen ungefähr zwanzigtausend bis dreißigtausend Gene, viele davon sind aber nicht oder nur sehr wenig aktiv). Mit diesen Daten haben wir die mit der Computersimulation gefundene These bestätigt, nämlich dass es eine Klasse von Genen gibt („immediate late genes“, ILG), die wie „immediate early genes“ sofort inaktiviert werden, deren RNAs aber auf Grund der hohen Stabilität über die Zeit akkumulieren und damit den Unterschied zwischen einem kurzen und einem langen Impuls decodieren können. Viele dieser ILG-Gene befördern den Zelltod, was den oben beschriebenen Effekt erklärt, dass lange Signalimpulse eben den Zelltod herbeiführen.

 

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