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CoronaInfo, vierter Teil

2021

Seit Ende Dezember 2019 hat sich von der chinesischen Stadt Wuhan aus ein neues Coronavirus ausgebreitet. Daher poste ich seit 23. Januar auf Twitter und Facebook (fast) täglich kleine Informationshäppchen mit Fragen, Antworten und Kommentare zu Coronaviren. Einerseits wegen des zur Zeit natürlich großen Interesses an dieser Virusfamilie, andererseits auch weil es eine gute Gelegenheit ist um über wissenschaftliche Erkenntnisse zu sprechen, und über die Rolle der Wissenschaft in der Gesellschaft. Der erste Teil der CoronaInfos vom 23. Januar bis bis 7. Mai 2020 ist hier zu finden, der zweite Teil vom 11. Mai bis 19. Oktober 2020 hier, der dritte Teil von 22. Oktober 2020 bis 12. Februar 2021 hier. Einen Rückblick anlässlich von 100 CoronaInfos hier und hier.
Als Hintergrund: wir arbeiten mit verschiedenen Arbeitsgruppen der Charité Berlin, der FU Berlin und des Max-Delbrück-Centrums zur molekularbiologischen Charakterisierung von mit Coronaviren infizierten Zellen.

25. Juni: Ursprung des Virus

Die Herkunft von SARS-CoV-2 ist bekanntlich nach wie vor nicht genau geklärt. Zwischen dem Erbgut von SARS-CoV-2 und dem nächsten verwandten Fledermausvirus gibt es eine bisher nicht erklärte, große Lücke – eine neue Analyse dazu hier zusammengefasst.
Verfasst hat sie Jesse Bloom, ein renommierter Professor im Thema Virusevolution/Immunität aus den USA, der auch mehrere wichtige Studien zu SARS-CoV-2 leitet und geleitet hat. Ausgangspunkt war, dass die Rohdaten der Erbgut-Bestimmung von 34 Abstrichen in China vom Beginn der Pandemie (wohl Dezember 2019/Januar 2020), aus einer Datenbank gelöscht wurden. Dazu als Erklärung: in der biomedizinischen Forschung ist es üblich, Rohdaten in öffentlich zugänglichen Datenbanken hochzuladen – auch von mir findet man einiges, siehe https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra/?term=wyler. Teilweise befinden sich diese in den USA, bzw. werden weltweit gespiegelt. Löschen lassen kann man Datenbankeinträge ohne weiteres, was sonst auch nie Aufsehen erregt.
In der vorliegenden Analyse wurden diese Sequenzen neu und im Detail analysiert. Die wichtigste Erkenntnis ist, dass sie möglicherweise Erbgutsequenzen darstellen von „älteren“ Virusvarianten als der, die als Ursprungsvirus aus Wuhan angesehen wird. Gestützt wird dies von einer kürzlich erschienen theoretischen Studie, die ein älteres Virus „berechnet“ hat, die den hier untersuchten Virussequenzen recht ähnlich ist. Die Schlussfolgerung wäre demzufolge, dass SARS-CoV-2 in China schon im Herbst oder noch früher zirkulierte. Was dann als Ursprungs-SARS-CoV-2 angesehen wird (und als Erbgutsequenz Anfang Janaur 2020 in China publiziert wurde), könnte dann schlicht die Variante sein, die sich Ende 2019 plötzlich sehr schnell auszubreiten begann.

Link zur Analyse: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.18.449051v1
Berechnung der Virusvorfahren (Mai 2021): https://academic.oup.com/mbe/advance-article/doi/10.1093/molbev/msab118/6257226
Publikation der gelöschten Virussequenzen (Juni 2020): https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202002169
Analyse dieser Sequenzen (Mai 2020): https://peerj.com/articles/9255/

23. Juni: neue Medikamente

Medikamente gegen COVID-19 sind nach wie vor ein schwieriges Thema, trotzdem gibt es immer wieder Fortschritte. Zwei Studien, einmal mit einer Therapie bei Menschen, einmal mit einer experimentellem Behandlung in Mäusen hier zusammengefasst.
COVID-19 ist wesentlich ein Problem eines fehlgeleiteten Immunsystems. Daher werden oft Medikamente getestet, die bspw. bei Entzündungskrankheiten wirken: hier eine Arthritis-Tablette, getestet an 289 Menschen (Hälfte davon Kontrollgruppe mit Placebo).
Bei Beginn der Medikamentengabe brauchten die meisten der Patient*innen schon Sauerstoff, aber keine mechanische Beatmung. Die Hälfte war über 55 Jahre, zudem relativ viele mit hohem Blutdruck oder hohem body-mass-index, oder Diabetes; insgesamt also verschiedene wichtige Risikofaktoren für schwere Krankheitsverläufe. Von der Placebo-Gruppe versagte bei fast 29% die Atmung (mit oder ohne Todesfolge), bei der Gruppe mit dem Medikament waren es nur 18%.
In der zweiten Studie wurde als experimentelles Medikament ein kleines Stück RNA verwendet. Eine Spritze von RNA in den Körper aktiviert das Immunsystem, was bei den RNA-Impfstoffen hilft bzw. die Nebenwirkungen verursacht. Im Gegensatz zur SARS-CoV-2-Infektion verursacht ein Stück RNA (nicht der Impfstoff! nur vom Prinzip her vergleichbar!) aber eine „gute“ und keine fehlgeleitete Reaktion des Immunsystems. Bei den Mäusen führte diese Aktivierung des Immunsystems tatsächlich dazu, dass sie weniger krank wurden nach Infektion mit SARS-CoV-2. RNA könnte daher nicht nur als Impfstoff, sondern auch als Medikament gegen COVID-19 und ähnliche Krankheiten interessant sein.

Links:
Arthritis-Medikament Tofacitinib in Menschen: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101643
RNA als Medikament in Mäusen: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.16.448754v1

16. Juni: Der Novavax-Impfstoff

Der Impfstoffhersteller Novavax aus den USA hat eine Übersicht der Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit seines Impfstoffes NVX-CoV2373 veröffentlicht. Wie sehen diese aus, und was ist besonders an diesem Impfstoff?
Die Effizienz ist mit ungefähr 90% vergleichbar mit den RNA-Impfstoffen, zudem wirkt der Impfstoff auch gegen die aktuellen Virusvarianten. Gespritzt wird zweimal im Abstand von drei Wochen, und auch sehr gut: der Impfstoff kann im Kühlschrank aufbewahrt werden. Der Preis ist mit ungefähr 15 € nicht ganz günstig; da aber bspw. das Serum Institute of India hunderte von Millionen Dosen davon herstellen wird, ist Novavax trotzdem eine tragende Säule der globalen Impfstrategie.
Der Impfstoff selber besteht aus dem Spike-Protein von SARS-CoV-2, wie auch bei den RNA- und Adenovirus-Impfstoffen. Im Gegensatz dazu wird aber nicht die „Bauanleitung“ in Form von RNA oder DNA gespritzt, sondern das fertige Protein. Das ist eine traditionellere Form der Impfung, die bspw. bei der HPV- oder Hepatitis-B-Impfung auch angewandt wird. Solche Impfstoffe brauchen ein sogenantes Adjuvans, das das Immunsystem aktiviert; RNA-Impfstoffe brauchen das nicht, weil die RNA selber das Immunsystem schon aktiviert. Häufigstes Adjuvans ist Aluminium, das seit Jahrzehnten in vielen Impfstoffen verwendet wird, bspw. auch im Coronavac-Impfstoff aus China. Bei Novavax kommt aber eine neue Generation von Adjuvantien zum Zug, sogenannte Saponine, die zuerst in Baumrinden entdeckt wurden. Viele Saponine sind giftig, einige wurden in den letzten Jahren aber stetig für die Impfstoffherstellung verfeinert; der Herpes-Zoster-Impfstoff Shingrix für über 50jährige enthält auch Saponine.
Novavax könnte voraussichtlich ab Herbst hier angewandt werden. Dank des kurzen Abstandes zwischen 1. und 2. Dosis und der sehr guten Wirksamkeit wäre dann wohl ein sehr guter Schutz gegen den Winter hin auch gegeben.

Übersicht Resultate Novavax: https://www.novavax.com/sites/default/files/2021-06/Novavax-PREVENT-19-Trial-Data-Factsheet-2021-06-14-FINAL-EN.pdf
Saponine als Adjuvanzien: https://www.mdpi.com/2076-393X/9/3/222/htm
Proteine als Impfstoff: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X21000016

15. Juni: Wie B.1.1.7/Alpha nach Dänemark kam

Im Winter verdrängte in vielen Ländern die Variante B.1.1.7/Alpha innert Wochen das bisherige Virus. In Deutschland ab Anfang Februar, in Dänemark vier Wochen früher. Wie aber kam diese Virusvariante nach Dänemark?
Dank sehr umfassender Erbgutsequenzierung konnte die Ausbreitung von B.1.1.7/Alpha in Dänemark sehr detailliert verfolg werden. Die erste Eintragung erfolgte in der ersten Novemberhälfte, wobei es nicht gelang, genau zu bestimmen woher. Ein erste Gruppe von Ansteckungen in Norddänemark ließ sich auf einen einzelnen „superspreader-Event“ (viele Ansteckungen von einer Person) zurückführen Ende November. Da in dieser Zeit wegen der Virusvarianten aus Nerzfarmen starke Kontaktbeschränkungsmaßnahmen und intensives contact tracing galt, gab es keine nachhaltige Ausbreitung des Virus in dieser Region. Die meisten von den gut 100 Eintragungen von B.1.1.7/Alpha gab es dann in der ersten Januarhälfte. Die meisten davon führten zu weniger als 10 weiteren Übertragungen innerhalb Dänemarks; aus 5 Eintragungen wurden hingegen je über 100 Fälle, was einmal mehr zeigt, wie die Verbreitung von SARS-CoV-2 extrem ungleichmäßig verläuft.
Innerhalb Dänemarks waren die meisten Ansteckungen lokal. Solche zwischen den Regionen gab es v.a. von der Hauptstadtregion in das daneben liegende Seeland, woher viele für die Arbeit nach Kopenhagen pendeln. Ohne diese wiederkehrenden Übertragungen wäre das Virus in manchen Regionen schneller zurückgegangen.

Link zur Studie:
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.04.21258333v1.full

8. Juni: Epidemieverlauf mit Ct-Werten vorhersagen

Die tägliche Anzahl neuer Infektionen ist der Maßstab für die Ausbreitung des Virus. Die Frage ist: kann mit damit der zukünftige Verlauf der Ansteckungen vorausgesagt werden? Eine neue Studie versuchte dies mit den Ct-Werten der PCR-Tests.
Der Standard-PCR-Tests zum Nachweis des Virus gibt den sogenannten Ct-Wert, der einen Hinweis auf die Menge Virus im Abstrich gibt. Er wird aber in den Labor-Resultaten meistens nicht angegeben. Dort wird nur angezeigt ob der Test positiv oder negativ ist, d.h. ob der Ct-Wert unter oder über einer bestimmten Schwelle ist. In den ersten Tagen nach Infektion nimmt die Menge Virus in Nase/Hals innert 2-4 Tagen sehr schnell zu, und ungefähr wenn die größte Menge da ist, beginnen auch die Symptome. Danach nimmt die Virusmenge während ungefähr 10 Tage langsam ab.

Die Kombination aus schnellem Anstieg und langsamen Abfall hat als Folge: die Verteilung der Ct-Werte der Getesteten sieht beim Anstieg einer Ansteckungswelle anders aus, als wenn sie ihren Höhepunkt erreicht hat, oder abnimmt. Dieses theoretische Modell wurde dann an Hand von Routine-Tests aller Patient*innen einer großen Klinik im US-Bundesstaat Massachusetts überprüft. Tatsächlich könnte mit dieser Berechnung (die zudem der Dynamik der Abwasser-Testungen im Einzugsbereich der Klinik entsprach) eine Vorhersage des Verlaufs der Ansteckungszahlen um mehrere Tage möglich.

Link zur Studie:
https://science.sciencemag.org/content/early/2021/06/02/science.abh0635.full

3. Juni: Abstand der Impfdosen bei älteren Menschen

Der zeitliche Abstand zwischen der ersten und zweiten Corona-Impfdosis ist wichtig für die Wirksamkeit der Impfung, vor allem bei älteren Menschen. Verschiedene Varianten werden zur Zeit erforscht, eine davon hier zusammengefasst.
Knapp 200 über 80jährige wurden in zwei Gruppen untersucht, entweder mit dem Standard-Abstand von 3 Wochen zwischen den Impfungen, einmal mit 12 Wochen dazwischen. Gemessen wurden Antikörper und T-Zell-Aktivität nach bestimmten Zeitpunkten. Der erste Zeitpunkt war nach fünf Wochen, d.h. für den Standard-Abstand zwei Wochen nach der zweiten Impfung, für den erweiterten Abstand fünf Woche nach der ersten und sieben Wochen nach der zweiten Impfung.
Bemerkenswert war, dass fünf Wochen nach nur einer Impfdosis kaum Antikörper vorhanden waren. Das ist bei jüngeren Menschen anders, und zeigt, wie wichtig die zweite Impfdosis für ältere ab ungefähr 70 Jahren ist. Mit nur einer Impfdosis sind sie also relativ schwach geschützt. Dafür war bei der Gruppe mit erweitertem Abstand nach der zweiten Impfung die Menge Antikörper deutlich höher als beim Standardabstand. Umgekehrt war es aber bei der T-Zell-Antwort, die beim kürzeren Abstand ein höheres Niveau erreicht.
Das zeigt wie die verschiedenen Teile des Immunsystems anders auf den Impfabstand reagieren, und wie komplex es daher ist, den zeitlichen Abstand zwischen erster und zweiter Dosis optimal zu bestimmen.

Link zur Studie: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.15.21257017v1

31. Mai: Woher kommt das Virus, und was haben Rekombinationen damit zu tun?

Der genaue Ursprung des Coronavirus SARS-CoV-2 ist weiterhin unklar. Hier zusammengefasst eine Studie, die sogenannte „Rekombinationen“, d.h. zufällige Neu-Zusammensetzungen von Coronavirus-Erbgutstücken untersucht hat. Was wir zur Zeit mit den Varianten sehen, sind (vor allem) einzelne, punktweise Veränderungen im Erbgut. Rekombinationen können nur dann stattfinden, wenn verschiedene Viren oder Varianten gleichzeitig im selben Organismus sind.
Untersucht wurden (neben SARS-CoV-2) knapp 80 Virus-Erbgut-Sequenzen von verwandten Coronaviren, die vor allem in Fledermäusen gefunden wurden. Dabei zeigte sich, dass verschiedene Viruserbgute sich nicht zufällig zusammensetzen, sondern an bestimmten Stellen. Auffälligerweise war eine solche Stelle vor dem Stück des Viruserbgutes, das den Bauplan für das Spikeprotein enthält. Dieses Protein sitzt auf der Virusoberfläche, macht die aktuellen Impfstoffe aus, und ist sowohl für das Andocken an unsere Zellen wie auch für die Immunität gegen das Virus entscheidend. Wenn mit einer Rekombination dieser Teil des Erbgutes ausgetauscht wird, kann das für den Wechsel des Wirtstieres wichtig sein.
Indem nun nur einzelne solche Stücke der Virus-Erbgut-Sequenzen untersucht wurden, konnten drei als nahe verwandt in eine Gruppe eingeteilt werden, deren letzter gemeinsamer Vorfahre mit SARS-CoV-2 vor ungefähr 40 Jahren war.
Um diese Muster zu erklären, vergleicht die Studie die Lebensräume der Hufeisennasen-Fledermäuse, in denen die meisten Coronaviren gefunden wurden. Diese Lebensräume reichen von Zentralchina bis Indonesien, und überlappen einander. Das könnte bedeuten, dass die Viren zwischen Fledermausarten hin- und herwechseln, und sich dabei gelegentlich neu zusammenfügen. Die Erforschung der Vielfalt der Viren in diesem großen Gebiet mit Millionen von Tieren ist dabei erst am Anfang.

Link zur Studie: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.22.427830v3.full

26. Mai: Virusmenge in Nase und Hals

Eine zentrale Frage in der Corona-Pandemie ist: wieviel Virus haben Infizierte in Hals/Nase, und wie ansteckend sind sie daher? Hier zusammengefasst eine aktuelle Studie dazu aus dem Virologie-Institut der Charité Berlin unter Leitung von Christian Drosten.
Insgesamt wurden die Abstriche für die PCR-Diagnostik von gut 25000 positiv Getesteten untersucht. Davon musste gut ein Drittel ins Krankenhaus (wie erwartet vor allem ältere), und ein Viertel hatte noch keine oder nur milde Symptome (abgekürzt PAMS).
Bei PAMS war in mittleren Altersgruppen etwas mehr Virus zu finden als bei diejenigen, die ins Krankenhaus mussten, und bei Kindern etwas weniger als bei Erwachsenen. Die Unterschiede sind aber klein, und können bspw. durch unterschiedliche Probennahme (durch die Nase bei Erwachsenen, im Hals bei Kindern) beeinflusst werden. In Übereinstimmung mit früheren Studien zeigte sich, das vermehrungsfähiges Virus nur in Abstrichen gefunden wurden, in denen mit der PCR auch eine ordentliche Menge Virus-Erbgut gefunden wurde. Bei Kindern und Ü70 hatten PAMS weniger Virus als moderat bis schwer Kranke.
In mittleren Altersgruppen hatten aber auch PAMS teilweise sehr viel Virus: Von den ungefähr 10% Hoch-Ansteckenden in der Untersuchung hatten ungefähr ein Drittel milde oder noch bzw. noch keine Symptome. Dass es so viele sind, ist ein wesentlicher Grund für die schnelle Ausbreitung des Virus. Dass es so viele sind, ist ein wesentlicher Grund für die schnelle Ausbreitung des Virus. Passend dazu wurde bei der Analyse von Zeitverläufen gefunden, dass die Virusmenge in Infizierten sogar noch vor den ersten Symptomen am höchsten ist, und dann schnell abnimmt.
Schlussendlich wurden bei Menschen, die mit der Variante B.1.1.7 (die mittlerweile fast alle Ansteckungen ausmacht) infiziert waren, ungefähr 10 mal mehr Virus gefunden als mit dem herkömmlichen Virus. Das ist wohl ein wichtiger Mitgrund für deren schnelle Ausbreitung.

Link zur Studie:
https://science.sciencemag.org/content/early/2021/05/24/science.abi5273

21. Mai: Autoantikörper und COVID-19

COVID-19 ist auch eine Überreaktion des eigenen Immunsystem auf das Coronavirus. Dabei können auch Antikörper, die das Immunsystem gegen den eigenen Körper herstellt, eine Rolle spielen. In einer neuen Studie wurden diese nun systematisch untersucht.
Diese sogenannten „Autoantikörper“ können schwerwiegende Folgen haben. Bspw. zerstören sie beim Jugenddiabetes Zellen in der Bauchspeicheldrüse, die Insulin herstellen. Insbesondere bei Patient:innen mit schwereren COVID-19-Krankheitsverläufen wurden zahlreiche Antikörper gegen Botenstoffe des Immunsystems gefunden. Dabei ist aber nicht ganz klar, ob sie vorher schon da waren, oder durch die Infektion verursacht wurden.
Die Autoantikörper blockieren dann diese Botenstoffe, was eventuell zur Fehlfunktion des Immunsytems beitragen kann. In Experimenten mit Mäusen führen die Autoantikörper zudem zu deutlich schwereren Krankheitsverläufen. Die Autoantikörper sind aber nicht nur gegen Botenstoffe des Immunsystems gerichtet, sondern gegen Bestandteile von ganz vielen verschiedenen Organen. Bei den Langzeit-Wirkungen („LongCovid“, chronische Müdigkeit usw.) stehen ebenfalls solche Autoantikörper als Mit-Ursache zur Diskussion. Chronische Müdigkeit könnte daher bspw. daran liegen, dass solche Autoantikörper Signalproteine im Gehirn blockieren. Ob sie aber durch die Infektion erst enstehen, oder als „Veranlagung“ zu schweren Fällen oder LongCovid führen, ist noch unklar.

Link zur Studie
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03631-y

CoronaInfo zu Interferon-Autoantikörper (Oktober 2020):
https://emanuelwyler.wordpress.com/2020/05/11/coronainfo-zweiter-teil/#1013

18. Mai: Wirksamkeit von Corona-Warn-Apps

Die Warn-Apps zur Eindämmung des Coronavirus basieren auf dem anonymen Austausch zwischen Handys, die anzeigen, wer in der Nähe einer infizierten Person war. Hier zusammengefasst eine Analyse aus Großbritannien zu deren Wirksamkeit.
Von Oktober bis Dezember 2020 haben gut ein Viertel der Bevölkerung (16 Mio.) die App regelmäßig benutzt. Eine halbe Million gab einen positiven Test in der App an, wonach durchschnittlich vier Personen benachrichtigt wurden.Von den so Benachrichtigten gaben dann wiederum 6% einen positiven Test an, hatten sich also wahrscheinlich bei der zuerst gemeldeten Person angesteckt. Diese 6% Übertragungsrate wurde auch in einer anderen Analyse gefunden zur Kontaktverfolgung durch Gesundheitsämter.
Die Wirksamkeit der App hängt dann davon ab, ob die Benachrichtigten wirklich in Quarantäne gehen. Die „Quarantänedisziplin“ zeigt eine große Bandbreite in Umfragen. Bei einem mittleren Wert von 60% würden durch die App knapp 300 Tausend Ansteckungen verhindert. Damit hätte die App die Anzahl Fälle in den drei Monaten um ungefähr einen Siebtel reduziert. Entsprechend betonen die Autor*innen der Studie, dass die App nur ein Teil der Eindämmung sein kann, und eine sehr gute Verbreitung braucht, um wirksam zu sein.

Link zur Studie:
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03606-z

12. Mai: Wirkung der Impfung gegen Virusvarianten in Katar

Einige der neuen Varianten von SARS-CoV-2 sind in Laborexperimenten teilweise resistent gegen die aktuellen Impfstoffe. Ein Bericht aus Katar geht der wichtigen Frage nach, was diese Varianten tatsächlich für eine (teilweise) geimpfte Bevölkerung bedeuten.

Dabei wurden für Geimpfte und Ungeimpfte jeweils die Anzahl Infektionen in ähnlich zusammengesetzten Kontrollgruppen verglichen. Da die Analyse nur bis Anfang März geht, ist entsprechend die Anzahl Ungeimpfter viel größer, was die Aussagekraft evtl. etwas schwächt.

Knapp die Hälfte der Infektionen war mit der Variante B.1.1.7, die erstmals im Herbst in England auftrat. Diese wird fast so gut durch die Impfung gebremst wie das herkömmliche Virus. Die Effizienz der Impfung gegen alle Infektionen war 89%, bei schweren Verläufen 100%.

Bei der Variante B.1.351 (gut die Hälfte aller Infektionen), die erstmals in Südafrika beobachtet wurde, und in Laborexperimenten eine deutlich (aber immer noch nur teilweise) Resistenz gegen die Impfung zeigte, waren beide Effizienz-Werte passenderweise etwas niedriger.

Bei allen Erkrankungen betrug diese 75%, bei schweren Fällen 97%. Alle Werte beziehen sich auf mehr als zwei Wochen nach der zweiten Impfung mit Biontech/Pfizer. Bei nur einer Dosis war die Effizienz deutlich niedriger, was zeigt dass gerade auch im Hinblick auf Varianten die zweite Impfung sehr wichtig ist. Der Schutz ist dann auch gegen aktuelle Varianten immer noch sehr gut.

Link:
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2104974

7. Mai: Übersichtsartikel zu SARS-CoV-2

Mit Marco Binder habe ich einen Übersichtsartikel („Review“) über SARS-CoV-2 geschrieben. Der Artikel mit gut 200 Literaturverweisen ist online und kostenlos (auf englisch), hier eine Zusammenfassung.
Molekularbiologie: hier gehen wir auf die Gene des Virus und deren Funktion ein, mit besonderer Erwähnung der Effekte auf die Immunreaktion des Körpers und wie das Virus in unsere Zellen kommt.
Übertragung und Epidemiologie: Aerosole und prä-symptomatische Übertragung als Hauptmerkmale, Wirksamkeit von Kontaktbeschränkungsmaßnahmen, Erbgutsequenzierungen und Varianten sind hier die Themen.
Klinische Merkmale: Infektionen mit SARS-CoV-2 verursachen ein sehr großes Spektrum von Symptomen und Krankheits-Schweregraden. Risikofaktoren werden genannt, sowie die Effekte von COVID-19 außerhalb der Atemwege.
Wie COVID-19 entsteht: Die Immunreaktion als wichtiger Faktor bei schweren Krankheitsverläufen, aber wir gehen auch auf Autoantikörper gegen Interferone oder genetische Veranlagungen ein; und auf die Frage nach Medikamenten.
Immunität gegen SARS-CoV-2: Die Infektion führt zu robuster Immunität, wie auch die Impfungen. Infektionen mit Erkältungscoronaviren wohl kaum relevant.

Der Artikel ist in der „Berliner und Münchener Tierärztlichen Wochenschrift“ erschienen (https://www.vetline.de/sars-cov-2-in-humans), parallel dazu einige sehr interessante Artikel zu Coronaviren in Tieren, bspw.:
Infektiöses Bronchitisvirus bei Hühnern: https://www.vetline.de/infectious-bronchitis-80-years-of-control-efforts-to-combat-a-coronavirus-infection-in-poultry
Coronaviren bei Säugetieren: https://www.vetline.de/eine-welt-auch-jenseits-von-sars-cov-2-coronaviren-bei-zoo-und-wildtieren und https://www.vetline.de/canine-coronaviruses-emerging-and-re-emerging-pathogens-of-dogs
MERS: https://www.vetline.de/middle-east-respiratory-syndrome-coronavirus-mers-cov-schnupfenvirus-bei-kamelen-und-zoonoseerreger

3. Mai: Herzprobleme als Folge einer SARS-CoV-2-Infektion?

Letzten Sommer sorgte eine Studie aus Frankfurt a. M. für Aufsehen, die bei 70% von COVID-19-Genesenen Herzprobleme (bspw. Herzmuskelentzündungen) gesehen hatte. Hier zusammengefasst eine darauf folgende größere Studie, die diese Beobachtung überprüfte.

Dabei wurden gut 3000 junge Sportler:innen in den USA untersucht, die eine SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht hatten (Sportler:innen werden regelmäßig auf ihre Herzfunktion getestet). Die häufigsten Symptome der Infektion waren Geruchsverlust, Kopf- und Halschmerzen. Bei 13% kamen Brustschmerzen/Atemnot/Herzklopfen während der Erkrankung, oder bei Wiederaufnahme des Trainings dazu. Bei vertieften Herztests in den Wochen nach der Infektion gab es bei knapp einem Prozent Auffälligkeiten in Elektro- oder Echokardiogrammen, oder bei Troponinmessungen (Anzeichen für beschädigte Zellen im Herzen). Es wurde kein akutes Herzproblem (bspw. Herzstillstand) gefunden, das auf die Infektion mit SARS-CoV-2 zurückzuführen war.

Zusammenfassend schließt die (zu diesem Thema bisher umfangreichste) Studie, dass Herzschäden eine seltene Folge von Infektionen mit SARS-CoV-2 sind. Folgefragen sind die länger dauernde Beobachtung über Monate hinweg, sowie die Häufigkeit von Herzproblemen in passenden Kontrollgruppen

Link zur Studie:
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054824

Frankfurt-Studie:
https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2768916

26. April: Der Impfstoff von Johnson&Johnson/Janssen

Vom Impfstoff von Johnson&Johnson/Janssen (genannt Ad26.COV2.S) sind nun detaillierte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar. Wie wurden diese erhoben, und was sagen sie aus?
Wie der Impfstoff von Uni Oxford/Astra Zeneca oder Gamaleya/Sputnik ist es ein Adenovirus-Impfstoff, und hat damit wohl auch das Problem der (seltenen) Sinusvenenthrombosen. Mit Ad26 wurde auch schon ein Ebla-Impfstoff hergestellt. Bei Ad26.COV2.S wird nur eine Dosis gegeben. Die Effizienz gegen eine Ansteckung mit Symptomen ist mit knapp 70% evtl. auch deswegen niedriger als bei den RNA-Impfstoffen und bei Oxford/AstraZeneca. Da aber (im Gegensatz zu den ersten Veröffentlichungen bei Ox/AZ) genug über 60jährige miteinbezogen werden, kann dieser Wert für alle über Geimpften 18 gelten. Vergleichbar mit den anderen Impfstoffen ist, dass der Impfschutz ungefähr zwei Wochen nach Impfung einsetzt, und die Häufigkeit der allgemeinen Nebenwirkungen (Fieber, Kopfschmerzen usw.), wie auch dass diese bei älteren Menschen seltener sind.
Interessant ist, dass Teil der Studie in Brasilien (jeweils gut 3300 Geimpft/Kontrollgruppe) und Südafrika (jeweils knapp 2500 Geimpft/Kontrollgruppe) durchgeführt wurden. Dabei zeigte sich, dass die Impfung auch gegen die dort kursierenden Virusvarianten wirken, mit einer Effizienz von gegen 80% für schwere Fälle. Zudem wurden auch Infektionen ohne Symptome gemessen, auch hier wird eine Effizienz von gegen 70% erreicht. Wie auch schon bei anderen Impfstoffen gezeigt, schützt diese Impfung daher wohl nicht nur gegen die Krankheit, sondern reduziert auch die Weitergabe des Virus an andere.

Links:
Phase-3-Studie AD26.COV2.S: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101544
Ad26-Ebola-Impfstoff: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zabdeno
Ad26-Impfstoffe allgemein: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X20311609?via%3Dihub

23. April: Coronavirus im Abwasser

Das Coronavirus ist auch im Abwasser, da Infizierte es im Stuhl/Speichel ausscheiden. Auch wir @BIMSB_MDC sind an einem Pilotprojekt beteiligt, um den Nutzen dieses Abwassermonitorings zu erforschen. Wie funktioniert das, und was kann man daraus lernen?

Bei den Klärwerken werden vom Zufluss regelmäßig Proben genommen, die ins Labor geliefert werde (bei uns von den Berliner Wasserbetrieben).

So erhalten wir das Abwasser von den Berliner Wasserbetrieben

Mittels Filtern werden Sand, Schwebestoffe, aber auch Bakterien gefiltert. Danach ist die Flüssigkeit kristallklar, etwas gelblich – und enthält immer noch die Viruspartikel, die aus einem halben Deziliter aufkonzentriert werden.

Filtrierung des Abwassers durch zwei Filter (2 und 0,2 Mikrometer)

Bei großen Abwassernetzwerken und Einzugsgebieten braucht das Wasser Stunden von den Haushalten zu den Klärwerken. Dabei gehen die Viruspartikel langsam kaputt, d.h. eine wichtige Frage ist, wo im Netz und zu welcher Uhrzeit die Proben genommen werden sollen. Die RNA, also die biochemische Molekülart, aus der auch das Erbgut des Coronavirus ist, wird aus dem Konzentrat isoliert. Der größte Anteil machen Pflanzenviren aus (bspw. das PMMV, ein Paprikavirus), die Menge SARS-CoV-2 kann aber ohne weiteres mittels PCR gemessen werden. Diese Mengen entsprechen weitgehend den Inzidenzwerten, bzw. haben noch 1-3 Tage Vorlauf. Damit kann also ohne Schwankungen durch Feiertage, Teststrategien usw. gemessen werden, wie weit verbreitet das Virus in der Bevölkerung ist. Zudem können auch aus dem Abwasser Virusgenome sequenziert werden. Damit haben wir bspw. im Februar/März den schnellen Anstieg der Variante B.1.1.7 in Berlin gesehen (siehe dazu auch https://www.berlin.de/corona/lagebericht/ -> Virusvarianten). Das Abwassermonitoring ist damit eine relativ einfach umsetzbare Möglichkeit, um vor allem bei niedrigen Inzidenzwerten einen Anstieg der Fallzahlen vorauszusehen, und die Verbreitung neuer Virusvarianten zu überprüfen.

Links:

Coronamonitoringprojekt des Helmholtz-Zentrums für Umweltforschung Lepizig
https://www.ufz.de/index.php?de=47208

Tägliche Abwassermessung in Zürich:
https://sensors-eawag.ch/sarscov2/ARA_Werdhoelzli_ddPCR.html

SARS-CoV-2 im Abwasser als Prognosemöglichkeit:
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.15.20117747v2
https://www.nature.com/articles/s41587-020-0684-z

20. April: Wie oft sind Ansteckungen ohne Symptome?

Eine zentrale Ursache für die Pandemie ist, dass infizierte Menschen ansteckend sind, bevor sie Anzeichen einer Erkrankung haben – oder überhaupt keine solchen Anzeichen zeigen. Wie ist der aktuelle Stand der Forschung zu diesem Thema?

Zu Beginn der Pandemie wurde der Anteil Infizierter ohne Symptome („asymptomatisch“) auf bis zu 80% geschätzt. Neuere Daten deuten aber eher auf ungefähr einen Viertel hin. Zudem hat sich eher gezeigt, dass asymptomatische Fälle weniger ansteckend sind. Eine Schlüsselfrage ist daher, wie oft Ansteckungen von Menschen ausgehen, die *noch* keine Symptome haben. Eine kritische Betrachtung der bisherigen Studien und Erkenntnisse zeigt vor allem, wie schwierig es ist, darüber eine verlässliche Aussage zu machen. Daher bleibt nichts anderes übrig, als auch weiterhin Menschen auch ohne Symptome zu testen, vor allem im Umfeld von bestätigten Fällen.

Link zum Artikel:
https://science.sciencemag.org/content/371/6535/1206.full

CoronaInfos vom letzten Jahr dazu:
https://emanuelwyler.wordpress.com/2020/05/11/coronainfo-zweiter-teil/#0713
https://emanuelwyler.wordpress.com/2020/05/11/coronainfo-zweiter-teil/#0609
https://emanuelwyler.wordpress.com/2020/05/11/coronainfo-zweiter-teil/#0520

13. April: Der Impfstoff Coronavac von Sinovac

In Brasilien wird v.a. der Impfstoff Coronavac der chinesischen Firma Sinovac verwendet. Hier zusammengefasst die nun veröffentlichten detaillierten Daten zu Wirksamkeit und Nebenwirkungen dieses Totimpfstoff aus einer (noch nicht begutachteten) Studie.

Totimpfstoffe sind (im Gegensatz zu den neuen Methoden der RNA- oder Adenovirus-Impfstoffe) schon lange bekannt und verwendet, bspw. die aktuellen Impfungegen gegen das Hepatitis-B- und das Kinderlähmung-Virus (Polio). Wie bei Coronavac wird dabei Virus in großen Mengen gezüchtet, und mit starken Chemikalien inaktiviert. Das biologische Material ist genau wie beim richtigen Virus, aber so verändert, dass es nicht mehr ansteckend ist. Zur Aktivierung des Immunsystemns wird dann noch etwas Aluminium dazugegeben.

Die Studie wurde mit Teilnehmenden aus dem Gesundheitsbereich gemacht, mit jeweils gut 6000 Menschen in der Impf- und in der Kontrollgruppe. Dabei traten in der Kontrollgruppe ungefähr doppelt so viele Ansteckungen auf wie in der geimpften Gruppe, was einer Effizienz von 50% entspricht. Schwerere Krankheitsverläufe traten aber fast nur in der Kontrollgruppe auf, d.h. die Effizienz ist dafür über 80% – ein ähnliches Muster wie bei den RNA- oder Adenovirus-Impfstoffen. Zudem kann die Wirksamkeit mit einer längeren Dauer zwischen den zwei Impfdosen (Standard war nur 14 Tage) eventuell verbessert werden.

Wichtig und interessant ist, dass der Impfstoff auch gegen die in Brasilien zirkulierenden Virusvarianten wirkt, die teilweise resistent gegen die in Europa verwendeten Impfstoffe sind. Ein Grund könnte sein, dass bei Coronavac das ganze Virus (statt nur ein Baustein) verwendet wird, was dem damit trainierten Immunsystem mehr Angriffspunkte gibt.

Link zur Studie: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3822780

8. April: Häufigkeit und Risikofaktoren von LongCovid

Nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 können noch monatelang Beschwerden auftreten, „LongCovid“ genannt. Wichtigste ungeklärte Fragen sind zur Zeit die Häufigkeit und die Risikofaktoren für LongCovid – hier zwei Untersuchungen dazu zusammengefasst. Da die Beschwerden an sich, wie chronische Erschöpfung, Atemnot oder Stimmungsschwankungen viele Ursachen haben können, ist innerhalb einer Studie der Vergleich mit einer möglichst ähnlichen Gruppe von Menschen ohne SARS-CoV-2-Infektion wichtig.

Die erste Studie basiert auf einer App in Großbritannien, in der gut 4 Millionen Teilnehmende (Durchschnittsalter 46, davon 57% Frauen) seit März 2020 täglich ihren Gesundheitszustand eingaben. Verglichen wurden nun die Angaben von 4182 Menschen mit positiven PCR-Test mit einer gleich (Alter, Geschlecht, body mass index) zusammengesetzten Kontrollgruppe mit Erkältungssymptomen, aber negativem Test. Von den positiv Getesteten hatten nach vier Wochen noch 13% Beschwerden, fast sechsmal mehr als in der Kontrollgruppe. Langdauernde Beschwerden traten häufiger auf bei: Frauen, älteren Menschen (über 50), Übergewichtigen, Asthma, Herzbeschwerden, sowie bei einem stärkeren akuten Krankheitsverlauf und Aufenthalt im Krankenhaus.

Während in dieser Studie nur gut 2% noch 12 Wochen nach Ansteckung Beschwerden hatten, gibt eine Analyse der britischen Statistikbehörde (ONS) für diesen Zeitpunkt den deutlich höheren Wert von 12% an. Im Gegensatz zur anderen Studie war die Auswahl der Teilnehmenden hier zufälliger, was darauf hindeuten könnte dass die recht geringe Anzahl von LongCovid nach 12 Wochen an der Verzerrung durch die App-Benutzung liegen könnte; der Vergleich ist aber schwierig, da in der ONS-Analyse nur wenig Details enthalten sind. Auch hier erscheint das Risiko bei Frauen höher bzw. zunehmend mit dem Alter.

Insgesamt können die Risikofaktoren langsam eingegrenzt werden, und auch ohne Krankheitsaufenthalt haben um die 10-20 Prozent der SARS-CoV-2-Infizierten mehrere Wochen Beschwerden. Wie oft diese aber länger als drei Monate dauern, lässt sich bisher noch nicht sagen.

Studie LongCovid mit der COVID-19-App:
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01292-y

Analyse des ONS
https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/prevalenceofongoingsymptomsfollowingcoronaviruscovid19infectionintheuk/1april2021#prevalence-of-ongoing-symptoms-following-coronavirus-infection-in-the-uk-data (Siehe Kapitel 3, „Duration of reported symptoms following confirmed coronavirus (COVID-19) infection“)

Siehe auch https://emanuelwyler.wordpress.com/2020/10/22/coronainfo-dritter-teil/#1126 (mit preprint der Studie)

31. März: Immunität und Virusvarianten

Gegen einige der neuen Coronavirus-Varianten wirken die Impfstoffe nicht mehr so gut. Aber wenn die Impfstoffe angepasst werden, wirken sie dann noch gegen die „alten“ Viren?
Eine Studie aus Südafrika, wo sich seit November die Variante B.1.351 (auch 501Y.V2 genannt) hat dazu Blutproben aus der ersten Welle (Juni-August 2020) mit der zweiten Welle verglichen (Januar 2021). Gemessen wurde, wie gut die Blutproben das herkömmliche Virus oder die Variante B.1.351 „neutralisieren“. Dafür wird in einem Laborexperiment getestet, ob das Blut Virusinfektionen in der Petrischale verhindern kann. Wie erwartet und bekannt, konnten Blutproben aus der ersten Welle das B.1.351 kaum neutralisieren.

Umgekehrt war es aber nicht so: Blut aus der zweiten Welle war fast so gut wie die älteren Blutproben darin, das herkömmliche Virus zu blocken. Dass es „rückwärts“ besser geht als „vorwärts“ wurde übrigens kürzlich auch für ein Erkältungs-Coronavirus gezeigt (https://emanuelwyler.wordpress.com/2020/10/22/coronainfo-dritter-teil/#0125). Für die Impfstoffentwicklung könnte das wichtig sein: denn dann ist nicht direkt zu befürchten, dass auf neue Varianten angepasste Impfstoffe gegen ältere Virusvarianten nicht mehr wirken.

Link zur Studie:
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03471-w

26. März: Antikörper und Erkältungscoronaviren

Seit Beginn der Pandemie wird intensiv diskutiert, ob vorangegangene Infektionen mit einem der vier Erkältungs-Coronaviren gegen eine Ansteckung mit SARS-CoV-2 schützen. Eine neue Studie hat diese Frage mit Hilfe eingefrorener Blutproben angegangen.
In diesen Proben gab es tatsächlich Antikörper, die auch Teile von SARS-CoV-2 erkannten. Passenderweise waren in diesen Proben vor allem Antikörper gegen den etwas näher verwandten Coronavirus OC43, nicht gegen die etwas weiter entfernten NL63 und 2289E. Die Menge OC43-Antikörper hatte aber keinen Einfluss darauf, ob die Leute sich mit SARS-CoV-2 erkrankten. Ein Grund dafür ist, dass sich schützende Antikörper vor allem gegen eine wichtige Stelle auf der Oberfläche des Virus richten: Nämlich an den Teil, der es sich an unsere Zellen ankoppelt („RBD“ genannt). Dieser RBD-Teil ist wohl auch deswegen der Teil, der sich am schnellsten verändert im Virus, und wo sich die verwandten Coronaviren am stärksten unterscheiden. Und das ist auch da, wo sich die neuen Virusvarianten verändert haben.
Ebenfalls gab es keinen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Antikörpern gegen das OC43-Erkältungscoronavirus und dem Schweregrad der Erkrankung. Insgesamt geben diese und ähnliche Studien aber wichtige Hinweise darauf, wie sich unsere Immunität zu existierenden und noch kommenden Virusvarianten verhält.

Link zur Studie:
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00160-4

22. März: T-Zell-Antwort und Varianten

Ob und warum neue Virusvarianten resistenter gegen Immunität durch Impfung oder durchgemachte Infektion sind, wird z.Z. intensiv erforscht. Hier zusammengefasst eine Studie zur T-Zell-Antwort, die wohl robuster reagiert.
Während die durch B-Zellen ausgelöste Antikörperantwort Viruspartikel erkennt, können T-Zellen infizierte Zellen ausmachen und wegräumen. Dazu erkennen sie Schnipsel von Virus-Bausteinen, die auf der Oberfläche der infizierten Zellen gezeigt werden. Bei von einer Infektion Genesenen geht es dabei um Schnipsel vom gesamten Virus, bei der Impfung nur um solche, die vom Spike-Protein stammen. Dieses Protein ist auf der Oberfläche des Virus, und ist das Virusbestandteil, mit dem in allen aktuellen Impfstoffen geimpft wird.
In der Studie wurden nun „zerschnipselte“ Viren bzw. Schnipsel vom Spike-Protein an T-Zellen aus dem Blut von Genesenen und Geimpften getestet. Dabei gab es keine Unterschiede zwischen herkömmlichem Virus und Varianten, die beides wird von den T-Zellen gleich gut erkannt. Es ist schon mehrfach gezeigt worden dass die Antikörperantwort bei den Varianten nicht mehr so gut ist, die T-Zell-Antwort scheint aber nach wie vor robust zu sein. Das könnte eine Erklärung sein, warum die Impfstoffe auch bei den Varianten immer noch wirken, bzw. vor allem schwere Krankheitsverläufe, durch die nach wie vor funktionierende T-Zell-Antwort, verhindern.

Link zur Studie:
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.27.433180v1

19. März: Thrombosen  nach Oxford/AstraZeneca-Impfung?

Was hat es mit den Fällen von Blutgerinnseln nach der Oxford/AstraZeneca-Impfung auf sich, und was bedeutet dass für zukünftige Impfung mit dem (wieder zur Anwendung empfohlenen) Impfstoff?
Blutgerinnsel treten sehr häufig auf, vor allem in den Beinen. Risikofaktoren sind bspw. Bewegungsmangel (dazu gehört bspw. auch langes Sitzen bei Flügen, daher werden dafür „Thrombosestrümpfe“ bzw. „Kompressionsstrümpfe“ empfohlen).Gefährlich ist bspw., wenn ein solches Gerinnsel in die Lunge kommt („Lungenembolie“), mit in Deutschland zwischen 40000 und 100000 Opfern jährlich ist das die dritthäufigste Todesursache.
Beim Oxford/AstraZeneca-Impfstoff waren es aber nicht diese häufigen Blutgerinnsel, die den Impfstopp und die Überprüfung ausgelöst haben, sondern eine sehr seltene Form von Blutgerinnseln in Hirnvenen. Ungewöhnlich ist dabei die Kombination mit einer sehr niedrigen Anzahl roter Blutplättchen.
Bei 12 Millionen Geimpften unter 50 europaweit gab es 12 solcher Fälle, also sehr wenige – durchschnittlich und zufällig würde man aber nur gut einen Fall erwarten. Ob diese Häufung nun ebenfalls zufällig ist, oder durch die Impfung verursacht, lässt sich zur Zeit noch nicht sagen. Zur Information hat die europäische Arzneimittelbehörde wie auch die deutsche Gesellschaft für Neurologie die Symptome aufgeführt, die von einem solchen Hirnvenengerinnsel verursacht werden, und auf die zu achten sind. Dazu gehören in den ersten 2-3 Wochen nach Impfung (nicht aber an den 2 Tagen danach; diese Kopfschmerzen sind eine häufige Nebenwirkung) neuartige und starke Kopfschmerzen. Der Mangel an roten Blutplättchen kann zu kleinen Blutungen führen, die durch 1-2 Millimeter kleine rote Punkte auf der Haut erkennbar sind. Eine Vermutung ist es, dass durch die Impfung in sehr seltenen Fällen Antikörper entstehen, die sich gegen die eigenen roten Blutplättchen richten.

Stellungnahme der europäischen Arzneimittelbehörde:
https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-benefits-still-outweigh-risks-despite-possible-link-rare-blood-clots

Stellungnahme der deutschen Gesellschaft für Neurologie:
https://dgn.org/neuronews/neuronews/stellungnahme-der-dgn-zur-sarscov2-impfung-mit-dem-impfstoff-von-astrazeneca/

15. März: Impfung nach durchgemachter Infektion

Sollen sich Menschen, die eine Infektion mit SARS-CoV-2 überstanden haben, dagegen impfen lassen? In einem solchen Fall hat man oft (aber nicht immer!) eine relativ gute Immunität gegen das Virus entwickelt.
In einer Analyse aus New York zeigte sich, dass bei Genesenen schon eine einzelne Dosis mit dem Impfstoff die Menge Antikörper gegen das Virus im Blut auf sehr hohe Werte bringt. Die Kombination aus durchgemachter Infektion und Impfung ist dann vergleichbar mit der Kombination aus erster und zweite Impfung. Dazu passt auch, dass die allgemeinen Nebenwirkungen (Müdigkeit, Kopf- und Gliederschmerzen, Fieber) bei Genesenen stärker sind. Denn auch bei der Impfung ohne durchgemachte Infektion sind bei der 2. Dosis diese Nebenwirkungen stärker als bei der 1. Dosis.

Link zur Analyse
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2101667

11. März: Coronavirus und B-Zellen

Bei einer Infektion macht das Immunsystem Antikörper gegen das Virus. Dafür zuständig sind die B-Zellen. Eine Spezialform, die Gedächtnis-B-Zellen, werden nach einer erneuten Infektion sofort aktiviert. Wie langlebig und solide ist dieses Gedächtnis?

Wichtiges Thema ist die Frage: wie langlebig die Immunität gegen SARS-CoV-2 ist nach einer Infektion? Es gab Hinweise, dass die bei Virusinfektionen normale „Spezialisierung“ der B-Zellen gegen das Virus hier nicht stattfinden kann.

In der hier erwähnten Studie wurden Patient:innen mit schwerem COVID-19 mit solchen mit mildem Krankheitsverlauf verglichen. Wie schon bekannt war die Immunantwort bei den schweren Verläufen etwas stärker. Ansonsten zeigte aber eine sehr detaillierte Analyse den bei Virusinfektionen erwarteten Aufbau eines soliden B-Zell-Gedächtnisses. Insbesondere fand auch hier die stärkere „Spezialisierung“ von Gedächtnis-B-Zellen statt, die durch Veränderungen in deren Erbgut geschieht, und sie das Virus noch besser erkennen lässt. Interessanterweise erkannten B-Zellen, die die Oberfläche von SARS-CoV-2 erkannten, auch die nächsten verwandten Erkältung-Coronaviren (OC43 und HKU1). Das stützt die schon lange diskutierte Überlegung, dass zu einem gewissen Grad Infektionen mit Erkältungscoronaviren gegen SARS-CoV-2 leichten Schutz verleihen können.

Insgesamt zeigt die Studie also, dass nach einer SARS-CoV-2-Infektion oft eine dauerhafte und wohl wirksame Immunität entsteht. Für eine verlässliche Aussage darüber wie häufig das tatsächlich ist, müssten die Untersuchungen aber mit mehr (statt wie hier nur einige Dutzend) Genesenen wiederholt werden.

Link zur Studie
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00093-3

9. März: Das Coronavirus und die T-Zellen

Unser Immunsystem besteht grob gesagt aus zwei Teilen: B-Zellen stellen Antikörper her, die das Virus erkennen und unschädlich machen. Und T-Zellen räumen infizierte Zellen weg. Wie verändert sich das Virus, um sich dem zu entziehen?
Die aktuellen Virusvarianten wie B1.1.7 (Großbritannien) oder vor allem B.1.351 (Südafrika) und P.1 (Brasilien) werden etwas weniger gut von Antikörpern erkannt, d.h. sie sind teilweise resistent gegen den B-Zell-Teil unserer Immunität. In einer Studie aus Österreich wurde systematisch erforscht, wie sich das Virus verändert, um den T-Zellen zu entkommen. T-Zellen erkennen kleine Schnipsel der Virus-Bausteine, insgesamt mehrere Dutzend, die von Virus-infizierten Zellen auf ihrer Oberfläche präsentiert werden. Die T-Zellen eliminieren dann die infizierten Zellen, und bremsen damit die Ausbreitung des Virus. Veränderungen im Virus-Erbgut, die zu Änderungen in diesen Schnipseln führen, traten in Infizierten vor allem 1-2 Wochen nach Ansteckung auf.
Der Grund ist wohl, dass Zellen, die vom so veränderten Virus infiziert waren, nicht mehr so leicht erkannt und eliminiert wurden. Diese kleinen Veränderungen wurden auch in der weltweiten Virus-Erbgut-Datenbank gefunden. Das deutet darauf hin, dass sie dem Virus tatsächlich einen leichten Vorteil beim Entkommen vom Immunsystem bieten. Wenn die Schnipsel verändert sind, werden sie nicht mehr so schön präsentiert, bzw. von den T-Zellen nicht mehr so einfach erkannt. Tatsächlich erkannten T-Zellen aus COVID-19-Patient:innen die veränderten Schnipsel nicht mehr so gut, d.h. konnten so infizierte Zellen nicht mehr so einfach eliminieren.
Insgesamt zeigt sich damit, wie vielfältig unser Immunsystem das Virus erkennt (und als Folge Impfungen auch gegen Varianten zumindest teilweise noch wirken) – aber auch wie sich das Virus ständig verändert und weniger angreifbar wird.

Link zur Studie
https://immunology.sciencemag.org/content/6/57/eabg6461.full

4. März: Die Mutation D614G

Vor einem Jahr wurden die ersten Coronavirus-Varianten festgestellt. Eine davon (D614G) hat sich innert Monaten weltweit ausgebreitet. Wie wird in Labor- und Tierexperimenten eine schnellere Ansteckung von Virusvarianten untersucht?
In einer neuen Studie wurde gezeigt, dass mit der D614G-Mutation das Virus besser an seine „Eintrittspforte“ auf menschlichen Zellen andocken kann. Entsprechend vermehrte sich das Virus in menschlichen Zellen etwas schneller. Als nächstes wurden Mäuse mit einer 1:1-Mischung von herkömmlichem Virus und D614G-Mutation angsteckt. Innert vier Tagen nahm die D614G-Mutation völlig überhand. Das bedeutet, dass sie sich auch innerhalb eines Organismus schneller vermehrt und verbreitet.
Die Übertragung wurde mit Hamstern und Frettchen untersucht. Die Tiere wurden jeweils in Paaren gehalten, davon ein Tier infiziert, eines nicht. Das infizierte Tier erhielt auch hier eine 1:1-Mischung von herkömmlichem Virus und D614G-Mutation angsteckt. Bei allen sechs Hamsterpaaren war das jeweils andere Tier nach zwei Tagen auch infiziert. Darin wurde fast ausschließlich die D614G-Mutation gefunden, die also deutlich einfacher übertragen wurde. Ähnlich sah es in den Frettchen aus. Insgesamt ist die D614G-Mutation also klar ansteckender, sehr wahrscheinlich weil sie besser an unsere Zellen andocken kann.

Links:
Vermehrung und Übertragbarkeit der Mutation D614G
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03361-1

Bisherige CoronaInfos zur Mutation D614G
https://emanuelwyler.wordpress.com/2020/05/11/coronainfo-zweiter-teil/#0820
https://emanuelwyler.wordpress.com/2020/10/22/coronainfo-dritter-teil/#1103

1. März: der Impfstoff von Johnson&Johnson/Janssen

Vom Corona-Impfstoff der Firma Johnson&Johnson/Janssen sind nun detaillierte Daten verfügbar. Wie Oxford/AstraZeneca und Sputnik/Gamaleya ist es ein Adenovirus-Impfstoff. Wie sehen die Daten zu Wirkung und Nebenwirkungen aus? Wenn alle Fälle von Ansteckung mit Symptomen gezählt wurden, betrug die Effizienz ungefähr 66% (d.h. bei Geimpften 3x weniger Fälle als in Kontrollgruppe). Bei den schweren Krankheitsverläufen war die Effizienz erwartungsgemäß höher, nämlich ungefähr 85%. Auch bei Ansteckungen ohne Symptome gab es mit der Impfung deutlich weniger (Effizienz um 70%). Insgesamt verschiebt also auch dieser Impfstoff ganz klar das Risiko weg von schweren, hin zu milden/asymptomatischen Ansteckungen.
Bei den Nebenwirkungen berichteten die Hälfte der Geimpften (gegenüber ein Fünftel in der Kontrollgruppe) Schmerzen an der Einstichstelle. Müdigkeit und Kopfschmerzen gab es bei zwei Fünfteln, Fieber nur bei jeder achten geimpften Person, und damit deutlich seltener als bspw. bei den RNA-Impfstoffen. Drei Fälle von schwereren Nebenwirkungen sind beschrieben, u.a. eine schwere allergische Reaktion sowie ein schlechter Allgemeinzustand mit 39,4 °C Fieber, der eine Krankenhauseinweisung notwendig machte.
Wie die erste Dosis von Sputnik nutzt J&J den relativ seltenen Adenovirus Subtyp 26, was den Vorteil hat, dass kaum jemand schon Immunität gegen dieses Trägervirus hat. Mit dem gleichen Prinzip hat J&J schon einen Ebolavirus-Impfstoff hergestellt (letztes Jahr von der EU offiziell zugelassen). Im Gegensatz zu allen anderen bisher zugelassenen Corona-Impfstoffen kommt dieser hier mit nur einer Dosis aus, Studien mit zwei Dosen, die evtl. eine besseren Schutz bewirken, laufen noch.

Daten Impfstoff Johnson&Johnson/Janssen
https://www.fda.gov/media/146217/download

CoronaInfos zu den Impfstoffen von
Oxford/AstraZeneca: https://emanuelwyler.wordpress.com/2020/10/22/coronainfo-dritter-teil/#0129
Sputnik/Gamaleya: https://emanuelwyler.wordpress.com/2020/10/22/coronainfo-dritter-teil/#0203

25. Februar: Anwendung der Impfstoffe in Schottland und England

Nach Israel gibt es nun auch aus Großbritannien Studien zur Anwendung der Corona-Impfstoffe. Hier Zusammenfassungen zweier Studien zur Wirksamkeit nach der ersten Dosis in Schottland, sowie bei Gesundheitspersonal in England. Die Analyse aus Schottland hat gezählt, wie effizient die 1. Impfdosis Krankenhauseinweisungen wegen COVID-19 vermeiden konnte. Sowohl für den Impfstoff von Oxford/AstraZeneca wie für Pfizer/Biontech war die Effizienz 4 Wochen nach der 1. Dosis schon bei über 80%. Da nur Krankenhauseinweisungen gezählt wurden, kann man damit *nicht* sagen, dass keine Ansteckungen mehr stattfanden. Es gab aber viel weniger schwere Krankheitsverläufe, die zur Einweisung ins Krankenhaus führen.
In der zweiten Studie wurde Krankenhauspersonal untersucht, insgesamt über 20000 Menschen. Die Effizienz der Impfstoffe war, wie in den Studien der Hersteller, gegen 90%. Zudem hatten die Geimpften, die sich trotzdem ansteckten, mildere Symptome. In dieser Studie wurde auch die Lebensumstände der Teilnehmenden, geimpft oder nicht geimpft, erfasst. Dabei zeigte sich, dass Menschen mit wenig Geld deutlich seltener geimpft wurden – das wurde auch in der schottischen Studie festgestellt. Zudem wurden Ärzte und Weiße überdurchschnittlich, Pflegende und Hebammen unterdurchschnittlich oft geimpft.

Links:
Analyse Schottland: https://www.ed.ac.uk/files/atoms/files/scotland_firstvaccinedata_preprint.pdf
Analyse von Personal im Gesundheitswesen England: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3790399

22. Februar: Zeitdauer zwischen 1. und 2. Dosis Oxford/Astrazeneca

Beim Impfstoff von Oxford/AstraZeneca hat sich schon angedeutet, dass die Zeitdauer zwischen 1. und 2. Impfung wichtig ist. Eine neue Analyse zeigt, dass mehr Zeit (bis drei Monate) zwischen erster und zweiter Impfung einen besseren Impfschutz ergibt. Sowohl für Infektionen mit Symptomen wie auch solche ohne zeigte sich klar: je länger zwischen 1. und 2. Impfung gewartet wird, desto besser. Infektionen mit Symptomen gab es bei Dauer von weniger als 6 Wochen halb soviele bei Geimpften verglichen mit der Kontrollgruppe.
Das entspricht einer Effizienz von nur 50 Prozent. Bei einer Dauer von mehr als 12 Wochen stieg diese Effizenz auf gut 80%. Auch für Infektionen ohne Symptome steigt die Effizienz des Impfstoffes mit längerer Dauer zwischen 1. und 2. Impfung, wenn auch auf niedrigem Niveau. Gestützt werden diese Daten durch Messungen der Mengen Antikörper gegen das Virus im Blut der Geimpften: denn diese Menge nimmt stetig zu mit längerer Dauer zwischen 1. und 2. Impfung ist, was eine Erklärung für die bessere Wirksamkeit sein kann.

Link zur Studie:
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00432-3/fulltext

19. Februar: wie genau hemmt SARS-CoV-2 unser Immunsystem?

Das Coronavirus kann sich sehr gut vor dem Immunsystem „verstecken“. Die Folge: erst einige Tage nach Ansteckung merkt man das Virus (mit Husten usw.), hat es vorher aber schon unbemerkt weitergegeben. Woher kommt diese wichtige Eigenschaft des Virus?
Ein intensiv studiertes Virusprotein (eins von insgesamt ungefähr 25 – als Vergleich, der Menschen hat mehrere Zehntausend) ist „Nsp1“. Es interveniert tief drin in infizierten Zellen, um die Aktivierung des Immunsystems zu hemmen. „Aktivierung des Immunsystems“ bedeutet in einem ersten Schritt, dass Gene abgelesen werden aus dem menschlichen Erbgut. Die so entstandene Boten-RNA wird aus dem Zellkern exportiert, und als „Bauplan“ für die Herstellung von Proteinen verwendet.
Diese Proteine blockieren dann bspw. die Vermehrung des Virus, oder locken als Botenstoffe Zellen des Immunsystems an. Mit Nsp1 blockiert das Virus beide erwähnten Schritte, den Export aus dem Zellkern und die Herstellung von Proteinen. Aber schadet sich das Virus damit auch selbst? Export von RNA aus dem Zellkern braucht das Virus nicht. Und seine eigene RNA ist wahrscheinlich mit einem Kniff versehen; Nsp1 blockiert daher das Ablesen von Zell-RNA, nicht aber das Ablesen von Virus-RNA.

Links:

Blockade des Exports von menschlicher Boten-RNA
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33547084/

Blockade der Protein-Translation
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33479166/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268501/

Nsp1 in anderen Coronaviren
https://www.mdpi.com/2073-4409/10/2/300

16. Februar: neue Ergebnisse von Medikamentenstudien

#CoronaInfo – Medikamente, die sich direkt gegen die Vermehrung des Coronavirus richten, waren bisher wenig erfolgreich. In den letzten Wochen gab es aber mehrere ermutigende Resultate zu COVID19-Medikamenten, die das Immunsystem beeinflussen.
Das erste ist das Asthmamedikament Budenosid, das passenderweise schon für die Inhalierung zugelassen ist: damit kann es direkt in den Atemwegen wirken. Wie das schon bei schweren COVID19-Verläufen verwendete Dexamethason ist es ein Corticoid, und dämpft damit übermäßige Entzündungsreaktionen des Immunsystems. In einer mittelgroßen Studie in Großbritannien (146 Patient*innen) zeigte sich, dass Budenosid-Inhalation nach Beginn von milden Symptomen die Wahrscheinlichkeit eines schweren Krankheitsverlaufs deutlich reduzierte.
Von der Wirkungsweise nicht unähnlich ist Tocilizumab, das einen Botenstoff des Immunsystems hemmt, der zu übermäßigen Entzündungen führt. Bisher wurde es für Rheuma verwendet, wie Asthma eine Entzündungskrankheit. Dieses Medikament wird nur bei schwereren Krankheitsverläufen gegeben, und reduzierte in einer großen Studie (4116 Partien*innen) das Sterberisiko um 10-15%.
Schlussendlich werden auch Interferone getestet, die die antivirale Aktivität des Immunsystem fördern. In einer kleinen Studie (60 Patient*innen) zeigte eine Interferonspritze bei mild-mäßigen Krankheitsverläufen (nicht im Krankenhaus), dass das Virus schneller verschwand aus dem Körper, wenn auch ohne Einfluss auf die Symptome. Ähnliches wurde in Hamstern gesehen, die als Besonderheit das Interferon inhalierten. Wie beim Asthmamedikmanet Budenosid könnte eine solche lokale Anwendung besonders hilfreich sein.

Links:
Budesonide:
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.04.21251134v1
Tocilizumab:
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.11.21249258v1
Klinische Studie mit Interferon:
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30566-X/fulltext
Inhaliertes Interferon in Hamstern:
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00040-6

Eine Lösung von 17-AAG, eine Substanz, die das menschliche Protein Hsp90 inhibitiert. Da Hsp90 sowohl für die Vermehrung des Virus wie auch für (übermäßige) Entzündungsreaktionen wichtig ist, erforschen wir, ob ähnliche Substanzen mögliche Medikamente gegen COVID-19 sein könnten.

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