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Wenn ich gefragt werde, was wir den ganzen Tag so treiben im Labor, antworte ich manchmal „wir forschen an post-transkriptioneller Genregulation“. Das klingt so schneidig, dass dem Gegenüber erstmal die Luft wegbleibt, und er oder sie vor Ehrfurcht und Bewunderung erstarrt. Ziel erreicht, und ich nutze den Moment, um mich aus dem Staub zu machen, bevor ich mich erklären muss.

Neugierig geworden? Gut! Ausgangspunkt dieses Beitrages ist das „Zentrale Dogma der Molekularbiologie“, das das Verhältnis zwischen drei wichtigen biologischen Molekülarten beschreibt: die DNA (Erbgut, vor allem dauerhafter Informationsspeicher), die RNA (u.a. temporärer Informationsspeicher) und die an Hand der Information aus der RNA produzierten Proteine (Eiweiße, übernehmen biologische Funktionen wie bspw. Umwandlung von Nahrung in Energie für den Körper). Ursprünglich ging es beim „Dogma“ um Informationsfluss, wie hier (Abschnitte 4 bis 7) gut beschrieben, hat es sich aber zu einer Begründung für einen reduktionistischen Ansatz in der molekularbiologischen Forschung gewandelt. Kurz zusammengefasst: Information, bspw. was eine Zelle zu tun hat in einer bestimmten Situation, fließt nur „hinauf“, d.h. von DNA in Richtung RNA und Protein, und weiter zu Zelle und Gewebe. Wie sich aber in den letzten Jahren mehr und mehr gezeigt hat, und darum geht es grundsätzlich ebenfalls in unserer Publikation, sind solche linearen Vorstellungen nicht korrekt. Vielmehr bewegt sich biologische Information in extrem komplexen Netzwerken, von denen jetzt noch nicht gesagt werden kann, inwieweit sie überhaupt erfassbar sind.

Nun aber zu den konkreten Resultaten in der neusten Studie meines Labors am MDC Berlin, „RC3H1 post-transcriptionally regulates A20 mRNA and modulates the activity of the IKK/NF-κB pathway“. Es geht um das Protein Roquin (auch RC3H1 genannt), das einige Tausend verschiedene RNA-Moleküle binden kann. Zur Orientierung: in menschlichen Zellen gibt es gut 20’000 verschiedene Gene und eine ähnliche Anzahl verschiedener RNAs. Von den einzelnen RNA-Molekülen gibt es zwischen eines (oder gar keines) und einigen Tausend pro Zelle, je nachdem wieviel davon gebraucht wird. RNA-Moleküle, die die Information etwa für ständig gebrauchte Stoffwechsel-Proteine enthalten, sind viel häufiger als solche, die nur kurzzeitig für bestimmte Situationen gebraucht werden. Roquin bindet RNAs der zweiten Art, spezifisch solche, die als Antwort auf DNA-Schäden und auf TNFα gebildet werden. Während DNA-Schäden bspw. durch UV-Strahlen entstehen, und oft den Anfang von Krebserkrankungen bilden, ist TNFα insbesondere an Entzündungen beteiligt. Die Experimente haben gezeigt, dass Roquin von den vier möglichen „Buchstaben“ der RNA (A, C, G, U/T) insbesondere an U bindet, bspw. an die Sequenzen UUUAUUU oder UUUUUAA. Die Bindung von Roquin an RNA führt zu derem schnellen Abbau.

Warum ist das wichtig? Wenn die DNA einer Zelle beschädigt ist oder eine Entzündung stattfindet, führt dies zu einem „Alarmzustand“: die Zellteilung wird gestoppt, Reparaturmechanismen in Gang gesetzt. Konkret bedeutet dies u.a. die Produktion neuer RNAs und der daraus entstehenden Proteine. Einerseits muss nun das Ausmaß dieses „Alarmzustandes“ reguliert werden, andererseits die Zelle anschließend wieder in den „Normalzustand“ zurückgeführt werden. Roquin übernimmt nun genau diese Aufgabe, in dem es solche „Alarm-RNAs“ abbaut.

Eine der RNAs, die von Roquin gebunden werden, codiert das Protein A20. Dieses Protein hemmt den NF-kB-Signalweg, der u.a. von TNFα aktiviert wird. Indem Roquin die RNA von A20 abbaut, gibt es weniger A20-Protein, und damit ist der NF-kB-Signalweg stärker aktiv. Wichtig ist das, wie kürzlich gezeigt wurde, bei rheumatoider Arthritis: Mäuse ohne A20 entwickelten eine ähnliche Form von Arthritis. Wenn A20 also stabilisiert wird, könnte das in gewissen Fällen durchaus eine positive Auswirkung auf Entzündungskrankheiten haben. Unsere Arbeit gibt einen ersten Hinweis wie das gehen könnte: Wenn die Bindungsstelle von Roquin an die A20-RNA blockiert wird, gibt es etwas mehr A20, und das könnte zur Linderung der Arthritis beitragen. Mit dieser Arbeit haben wir einen kleinen Ausschnitt aus den komplexen biologische Netzwerke untersucht, und vielleicht auch einen Hinweis gefunden, wie bestimmte Krankheiten entstehen und möglicherweise sogar behandelt werden können.

 

 

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